KÖK HÜCRE TİPLERİ: KORDON KANI
DrMehmet Ertem
Ankara Üniversitesi Tıp Poküitesi Pediatrik Hematoioji Bilim dalı
hücrelerin yeniden yapılandırılablleceği gösterilmiştir5. Yapılan hayvan çalışmalarının sonucunda bu yaklaşımın insanlarda da uygulanıp uygulanamıyacağı gündeme gelmiştir. Bu amaçla Broxmeyer ve arkadaşları insan kordon kanının en efektif toplama ve saklama yöntemlerini araştırmaya başlamışlardır. Bu yürütülen araştırmalarda 1 00’den fazla kordon kanının dondurma işlemi öncesi ve sonrasındaki kök hücre sayıları, bu hücrelerln vlabllltesl ve ürünün sterilitesi Incelenmiştir 8. Kordon kanının en uygun toplama ve saklama yöntemleri bu araştırmalar sonucunda belirlenmesi Ile resml olmayan ilk kordon kanı bankası da bu laboratuvarın içerisinde kurulmuştur7. Ylne bu laboratuvarda Fanconi aplastik anemiIl bir çocuğun sağlıklı ve doku tipi ıiygçin olduğu gösterilmiş kardeşinin kordon kanı toplanarak saklanmıştır. Bu saklanan kordon kanı Ile ilk transplantasyon Paris’te 6 Ekim 1988’de Gluckman ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir6. Ilk olarak uygulanan bu kordon kanı transplantasyonundan 12 yıl sonra hastanın tamamen normal hematolojlkdeğerlerle birlikte sağlıklı olduğu belirtilmektedir5. Daha sonra 1991 yılıda, lösemi tanısı ile iki çocuğa daha kardeşlerinin kordon kanı verilerek HKHT uygulanmıştır’411. Bu ilk başarılı klinik deneylmlerin sonucunda kordon kanının daha yaygın olarak aile dışı hastalar Için de kullanımı gündeme gelmiştlr. Bu amaç doğrultusunda doğum sonrası genellikle kullanılmayıp atılan kordon kanlarının toplanıp, dondurularak saklanmasi Ile Ilk “kordon kanı bankacıiığı”New York Kan Merkezi bünyesinde resmi olarak 1992 yılında başlatılmıştır.Yine aynı yıl Içerlslnde kordonkanı transplantasyonunun gerçek fayda ve rlsklerini en kısa zamanda en doğru olarak saptayabilmek Için Uluslararası Kordon Kanı Transplantasyon Kayıt Sisteml oluşturulmuştur5. ALlojenik kordon kanı bankacılığının baş- atılması sonucu Kurtzherg ve arkadaşları ilk olarak aile dışı bir bireyin kordon kanını kullanarak, 1993 yılında başarılı bir HKHT gerçekleştirmişlerdir. Bunların sonucunda giderek artan sayıda KKT uygulanmış ve aile içi frelated) veya aile dışı (unrelated) bireylerin kordon kanını kullanılarak yapılan ilk allojenik kordon kanı transplantasyonu (KK’r) hasta serileri sırasıyla 1995 ve 1996 yıllarında yayınlanmıştırlZlS. Ilk deneyimlerden günümüze gelindiğinde, çoğunluğu çocuk ve aile dışından hastalar olmak üzere toplam 5000’den fazla kordon
kanı transplantasyonu uygulandığı tahmin edilmektedirve bunlardan elde edilen klinik deneylmler sonucunda kök
hücre kaynağı olarak kemik iliğine alternatif olduğu kanıtlanmıştır’ 4. Bu süreç içinde, allojenik transplantasyon amacı ile dünyadaki tüm allojenik kordon kanı bankalarında kullanılmaya hazır olarak bekleyen kordon kanı miktarı 28 Mart 2006 itibariyle 178 316 üniteye (www.bmdw.org) ulaşmıştır. “Ulıjslararası Kemik Iliği Transplantasyon Kayıt (IBMTR)” kuruluşunun verilerlne göre de 1998 yılından sonra genç hastaarda <20 yaşın altında) yapılan allojenik transpiantasyonların ‘4Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu (HKHT) günümüzde özellikle lösemi ve lenfoma gibi maliyn hastalıklar ile ln,mün yetmezlikler ve thalasemi glbi maliyn olmayan çeşitli hastalıkların tedavisinde sıklıkla ve başarı ile uygulanan bir tedavi yöntemidir1k Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu için hematopoietik kök hücreler sıklıkla “Kemik Iliği” veya “Periferik Kan”dan elde edilirken “Kordon Kont” üçüncü bir kök hücre kaynağını oluşturmaktadır. Allojenik transplantasyoniar için en uygun donör, doku tipi tam uygun olan kardeş veya aile içi birey olmasına karşın tam uygun bir aile içl “kemik iliği donör kayıt sistemi” geliştirilmiş ve 28 Mart 2006 verilerine göre bu sisteme dahil olmuş gönüllü sayısı 10 mllyonu aşmıştır. Ancak her geçen gün artan bu gönüllü kmlk lliğl donör sayısına karşın her zaman uygun donör bulma olanağı olmamakta ve ayrıca kayıt sisteminden uygun donör bulunsa hIle bu kişinln son yaşadığı yerin bulunması, bölen gönüllü olup olmadığının veya sağlık durumunun buna uygun olduğunun teyit edllmesi, uygunsa transplant öncesi gerekli olan incelemelerln tamamlanması ve tüm bunlar sonunda halen uygun bir donör olduğu kabul edilirse donöre uygun olan bir zamanda kemik iliğinin toplanıp hastaya ulaştırılması gerekmektedir. Türt’ bu işlemler zaman alıcı, masraflı ve kök hücre toplanması da donör için ağrı verici olabilmektedir. Bu nedenlerle ailojenik transplantasyonlarda kökhücre kaynağı olarak kemik iliği veya perlferik kanın kLlllanılmasına alternatif olarak kordon kanının kullanıln,ssı gündeme geln’lştir. Kordon kanının doğumdan sdrra kuilnılı’nayıpS atılması yerine hematopoietik kök hücre tran$ihtasyonü amacı ile kullanılabilir olması çok heyecan verici bir kavramdır. Kordon kanının hematopoietik kök hücre açısından zengin olduğu ilk olarak 197ü’ii yılların başında yapıları çalışmalar ile gösterilmiştir2’4. Kordon kanının kök hücre transplantasyonu için bir kaynak olarak kullanılabileceğl ise ilk olarak 1982 yılında Edward A. Boyse tarafından öne sürülmüştür5. Aynı araştırmacının bu hipotezi kanıtlayabilnıek için 1984-85 yıllarında hayvanlarda yürüttüğü çalışmalar sonucunda ablasyona uğratılmış farelere embriyo kanı verilerek hematopoletik TARİ HÇE Hücre Tfpie1:. KÖd nı 4 H
t. yaklaşık %20’slnde kök hücre kaynağı olarak kordon kanı kullanılmıştı r14.
KORDON KANI HEMATOPOjETİK KÖK
HÜCRELERİNiN FARKLILIKLARI
Kordon kanı hücrelerinin erişkin kemik iliği hücrelerine göre daha Immatür olmasının heı-natopoietik kök hücre trarisplantasyonti açısından bazı teorik avantajları vardır. Bu farklı özelliklerin en önemlisi kordon kanındaki hematopoietik kök hücrelerin erişkin kemik iliğindeki kök hücrelerden kalitatif olarak bazı farklılıklar göstermnesidir; kordon kanı, kök hücrelerin daha immatür olan altgrubu (in VİVÖ tong-temin repopulating stern cei/s) açısından erişkin kemik iliğine göre daha zengindir. Bu özellikteki kordon kanı kök hücreleri in vitro olarak daha büyük hernatopoletik koloniler oluştururlar, büyüme faktörü gereksinimleri daha farklıdır, in vitro kültürlerde daha fazla ekspanse olabilirler ve daha uzun telomeraza sahiptirler’5. Kordon kanı kök hücrelerinin in vitro olarak bu özelliklere sahip olması teorik olarak kemik iliğine göre daha az sayıdaki kök hücre nıiktarı Ile hematopoietik engraftmanın gerçekleşebilirliğini desteklemektedir.
KORDON KANININ IMMÜNITESI
Yeni doğan bebeklerin immün sistemi erişkinler Ile karşılaştırıldığında fonksiyonel olaral daha immatürdür ve bunun nedeni ile de yeni doğan döneminde enfeksiyon riski daha fazladır’7. Kordon kanı lenfosıtleri naif ve immatürdür; çifte <‘doub/e)-negatif CD3-ı- hücreler açısından daha zengindirler ve daha az sitokin üretirler. Kordon kanı lenfositleri interferon-y, interlökin-4 (iL-4), ve IL-lO için yeterli fakat IL-2 için çok az rnRNA transkrlptlerl eksprese ederler- Ancak poliklonal T- hücre repertuvarı tam olarak gelişmiştir ve düşük seviyede CD95 nedeniyle de apoptozisten korunabilirler’7 Sonuç olarak, erken NK ve T-hücre sitotoksitesi yetersizdir fakat sekonder aktivasyon olabilir. Bu preklinik çalışmalar sonucu, teorik olarak kordon kanı transplarıtasyonu sonrası daha fazla aktive T-lenfosit içeren kemik iliği transplantasyonuna oranla daha az akut ve kronik GVHH gelişmesi fakat GVL etkisinin de korunması bekleneblllr8 Bu teorik avantaj, tam uygun olmayan bireylerin kordon kanının kemik liiğine göre daha az komplikasyonla kullanılabillrliğlnl düşündürmektedlr
KORDON KANI TRANSPLANTASYONUNDA
KLİNİK DENEYİMLER
.4, Çocuklarda alie içi bireylerdeıı kordon kanı
HKHT deneyimleri
“Avrupa Kordon Kanı Transpiantasyorı Kayıt Sistemi (ELıracord)” kayıtlarına göre 2000 yılı itibariyle aile içi bireylerden kordon kanı kullanılarak toplam 138 çocuğa KKT uygulanmıştır9. Bunların 1 14’ü doku tipi tam uygun olup 24’ünde 1-3 antijen uygunsuzluğu vardır. Bu hastalarda kullanılan hazırlama rejimleri yaşa ve primer hastalığa bağlı olarak değişim göstermekle birlikte GVHH profılaksisi olarak genellikle sadece siklosporin (Cs4) kullanılmıştır- Median yaşı 5 yıl (0-74)/aş ara/ (cş,) olan bu hasta grubunun median izlem süresi 41 aydır. Iki yıllık yaşam şansı mallnitelerde %46, aplastik anemilerde %76, hemoglobinopatilerde %100 (%35’inde t/laiozernik geri dönüş), ve metabolik hastalıklarda %79 olarak bulunmuştur. Transplantasyon sonrası nötro6l engraftmanı %83±4 olguda median 26 günde (8-50 gün) gelişmiştiL Akut GVHH ( grade /1) %20 ve kronik GVHH %6 hastada gelişmiştir. Bu hasta grubu içindekl ileri evre lösemi hastalardakl en önemli mortalite nedenini relaps oluşturmaktadırlüo.
Çocuk hastalara doku tipi tam uygun kardeşlerden uygulanan kordon kanı transpiantasyonu (KKT) ile kemik iliği transIantasyohu <‘IÇ/T.) sonuçları GVHH riski, hematopoletik engraftrnanzarnaKi ve yaşam şanları açısından karşılaştırmak Için “Eurocörd’kordon karı, trar,sp/anrasyon kayıt sistemi” Ile “uiuskırorasr.kemik (Uği transpiantasyon kayıt sis£emi”nin verileri kullanrlarak .kırılaştırmalı bir çalışma yapılmıştır’9. Bu çalışmada 1990-1997 yilları ,rasında çocuk hastalara tam uygun kardeşlerden ydpılan 113 KKT ile 2052 KIT sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmadakl KKT uygulanan hastaların KIT uygulanan hastalara göre daha küçük yaşta (median 5 veRyı4 p<0.001), daha düşük ağirlikta (median 17 ve26 kg, p<0.00V, daha yüksek oranda donör ile ABO kan grubu uygunsuzluğu olduğu (%25 ve %15, pve %65, pizlenmlş Bu hastalara verilen medlan çekirdekll hücre miktarı KKT’ierde KITe göre çok daha düşüktür (0.47x 10ı/kg ve3.Sx lOŞkg, pçO.00I.>- Yapılan multivaryasyon analizine göre KKT uygulanan hastalarda akut GVHH oranının frö/atifrisk,a4 7;P= 0.007) ve kronik GVHH oranının (röiotif risk, 0.35; P 0.02) KiTe göre daha düşük olduğu gösterilmiş. KKT uygulananlarda ilk 1 ay içindeki nötrofil engraftmanır-ı (röiarif risk, 0.40, pç0.001) ve trombosit engrafmanının fröiatif risk, 0.20;p<0.007) KITe göre daha geçikmiş olduğu fakat genel (overatt) yaşam oranının her Iki grupta benzer olduğu (P = 0.43) görülmüştür Özet olarak, bu en kapsamlı çalışmada tam uygun kardeşlerden uygulanan KKT’larında GVHH riskinin KIT’e göre daha düşük olduğu, nötrofıl ve trornboslt engraftmanının daha geç olduğu ve yaşam oranlarının çok benzer olduğu gösterillp kordon kanının kemik lllğlne alternatif bir kök hücre kaynağı olarak kabul edilebileceği sonucuna varılmıştır.
8. Çocuklarda aile dışı blreylerden kordon kanı HKHT deneyimleri
“Eurocord” kayıtlarına göre 2000 yılı itibariyle alie dışı bireylerden kordon kanı kullanılarak toplam 291 çocuğa KKT uygulanmıştır 9- Btj hastaların çoğunluğunu akut lösemi hastaları (ALL107veAML50), doğuştan metabolizma hastalıkları (n=61) ve kemik iliğl yetmezlikleri (n=28) oluşturmaktadır.
Donör ile doku tipi sadece 50 hastada tam uygun, %83 hastada ise 1-4 antijen uygunsuzdur. Median yaşı 5 yıl (0.2-lSyı/ arasında) olan bu hastalara verllen median çeklrdekli hücre sayısı 4.5 x 1 0’/kg (0.6-360) olup hastaların median izlem süresi 21 aydır (1-54 ay). Bu hastaların KKT sonrası hastalıksız yaşam oranı maliyn hastaliklarda %36, kemik iliği yetmezliklerinde %21 ve doğuştan metabolizma hastalıklarında %51’dir. Nötrofil engraftmanı transplant sonrası 60ncı günde olguların %82’sinde median 29 günde (70-60 gün) gelişmiş ve akut GVHH > grade ii) insldansı %39 bulunmuştur. Akın lösemili çocuk hastalara aile dışı donörlerden (unre/ated) uygulanan kordon kanı ve kemik iliği transpiantasyon sonuçlarını karşılaştırmak amacı ile çok merkezli, retrospektik bir çalışma yapılmıştır21. Bu çalışmada akut lösemlll toplam 541 çocuğa uygulanan 99 KKT, 180 T-hücre deplesyonu sonrası kemik iliği transplantasyonu (T-K/T) ve 282 KIT sonuç-
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞi KÖK HÜCRE KURSI) ları hasta, hastalık ve transplantasyona ait değişkenler göz önüne alınarak karşılaştırıln,ıştır. Bu 3 grup arasında doku uygunluğu belirgin farklılık göstermektedir; doku tipi çıygunsuzluğu KKTiarın %92si,T-KIT’lerin %43’ü ve KiT’lerin ise sadece %1 sinde vardır. Risk faktörleri göz önüne alırımadan bu 3 grup karşılaştırıldığında 2-yıllık hastalıksız yaşam KKT, T-KİT ve KİT gruplarında sırası Ile %31, %37 ve %43 oranında bulunmuştur. Ancak prognostik değişkenlere göre hesaplandığında 3 grup arasında hastaiıksız yaşam açısından belirgin bir fark izlenmemiştir. Tüm değlşkenler göz önüne alındığında KKT’da KIT’e göre hematopoietik engraftmanın daha geç olduğu transplanta bağlı mortalitenin daha yüksek olduğu (HR=2.73;pve akut GVfrIH’nın daha az olduğu (HP=a50; pgörülmüştür. T-hücre deplesyonu uygulanmış KIT alıcılarında ise deplesyön uygulanmamış KIT alıcılarına göre akut GVHH’nın daha az (HRÇL25;p0.OOOl) ve relaps riskinin ilk 100 gün içinde daha fazla olduğu izlenmiştir. Kronik GVH hastalığı T-KİT ve KKT sonrası daha az (p<0.0001 ve p daha fazla olması nötrofil enyraftmanını çok olumlu olarak etkflemiştir (p = 0.0?). Akut GVHH ( gradeIV insidansı %38 olarak bulunmuştur ve en sık ölüm nedenierini enfeksiyon ve GVHH oluşturmuştur. Relaps oranı düşük olmakla birlikte izlem süresi çok kısadır. Sonuç olarak, kordon kanının doku tipi tam uygun kemik iliği donörü olmayan erişkin hastalar için de uygun bir seçenek oluşturduğu kabul edilmektedir Ancak transplanta bağlı mortahteyi etkileyen en önemli faktörün (p 0.004) verilen çekirdekli hücre rı,lktarının (<2.0x 10v/kg) oiarnsı, kordon kanının erişkinler için kullanımı kısıtladığı düşünülmektedir. Bu engeli aşabilmek için kordon kanının ex vivo ekspanslyonu veya birden fazla farklı kordon kanının bir arada verilmesi gündeme gelmiş ve klinik çalışmalar başlamıştır.
BİRDEN FAZLğ KORDON KANININ
BİRLİKTE KULLANIMI
Kordon kanı transplantasyonunuda hematopoietik kök hücre sayısını arttırmanın bir yolu birden fazla kordon kanını bir arada kuİlanmaktır. Bu yaklaşım ilk olarak 1972 yılında denenmiş ve akut lenfoblastik lösemili bir hastaya 8 farklı kordon kanı bir arada verilmiştiH. Bu uygulama sonrasında sadece bir kordon kanı ile engraftman sağlanabilmiş fakat kalıcı olmayıp kısa sürede rejeksiyon gelişmiştir. Daha sonra hematoiojik maiinitesi veya sohd tümörü olan 7 hastaya 2 ila 12 kordon kanı bir arada verilmiştir24. Bu çalışmalar ile eş zamanlı olarak çoklu kordon kanı transplantasyonunda hayvan deneyleri de gerçekleştirilmiş ve sonuç olarak birden fazla kordon kanı ünitesinin bir arada kullanılması ile yapılan transpiantasyonlardan sonra fareierde daha yüksek oranda haşarı sağlandığı ve koyuniarda ise uzun dönemde sadece bir kordon kanının diğerlerine baskın olarak engraftman sağladığı gösterilmiştir.2’.
Yakın zaman içinde, hematolofk hastalarda birden fazla kordon kanını bir arada kullanarak yapılan transplantasyoniarla ilgili oiarak en kapsamlı faz 1/Il klinik araştırmanın sonuçları Barker ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır55. Bu çalışma- da yaşları 13 ila 53 arasında olan toplam 23 yüksek risk hastaya myeloablatif hazıriarna rejimi sonrasında doku tipi kısmen uygun olan 2 farklı ünite kordon kanı bir arada verilmiştir. Bu hastaların %25’inde kısa dönemde her iki kordon kanı hücre- eri ile engraftman sağlanmış olmasına karşın tüm hastalarda +100. günde sadece bir kordon kanı hücrelerinin engraftmanının devam ettiği gösterilmiştir. Bu hastlarda GVHH oranı daha yüksek oimamakia birlikte engraftman oranının daha yüksek olduğu vetransplanta bağlı mortalitenin de daha düşük olduğu gösterilmiştir. Uzun süreli engraftman sağlayan kordon kanı ünitesindeki CD 34-ı- hücre sayısının verilen ve kalıcı engraftman sağlayamayan diğer kordon kanı ünitesine göre daha fazla olmasına dayanarak diğer ünitenin engraft.manının kısa süreli olmasının nedeninin GVH reaksiyonu oldüğu düşünülmektedir. Şu an için özellikle erişkin hastaiarda 2 farklı ünite kordon kanının bir arada kuiianılrnası ile transpiantasyonun başarısının daha da arttırılahiieceğini söyliyebilmek için daha fazla kiinil deneyime gereksinim vardır.
KORDON KANININ “EX vivo” EKSPANSIYONU
Kordon kanında sınırlı miktarda kök hücrenin bulunması bu önemli kök hücre kaynağının erişkinler için kullanımını C. Erişkinlerde aile dışı blreylerden kordon kan,
I-IKHT deneyimleri
“Eurocord” kayıtlarına göre 2000 yılı itibariyle aile .dışı bireylerden
kordon kanı kullanılarak toplam 10 erişkin hastaya
kordon kanı transpiantasyonu uyguitırnıştır9. Median yaşı
28 yıl (15-53 yIl.) ve median ağirlıı 60 kğ’<35- 110 kğ) olan bu
hasta grubuna median 1.7 x 10./kg (0.26.0.) çekirdekli hücre
verilmiş ve median 20 ay (0.6-60 ay) takip edilmiştir. Bu
hastaların 3251 ALL. 23’ü AML/’37’si KML, 12’şi MDS ve.4 ‘ü
nonHodgkln ienfoma tanısı (e izlenmekte ve KKTu öncesi.
20’sine otolog KİT uygulanmış fakat başarısız olmuştur. Sa
dece 6 hastaya doku tipi tam uygun kordon kanı verilmiştir,
diğerleri 1-3 antijen uygunsuzdur. Bir yıllık yaşarıl oranı, tüm
hastalar için %27 olup kronik faz KML ve 1-2’ncl tam remisyondaki
akut lösemi hastaları için %39 ve ileri evredekiler için
%1 7’dir. Nötrol9l engraftmaııı transplant sonrası ilk 80 günde
olguların %81’inde median 32 günde <13-60 gün) gerçek-leşmiştir
Verilen çekirdekli hücre sayısının 1.7 x 10’/kg’dan
sınırlamaktadır9’26. Ayrıca çocuk hastalarda kullanıldığında bile nötrofil ve trombosft engraftmanı kemik flIği transplantasyonuna göre daha geç oImaktadırz. Kordon kanı kök hücrelerinin ey vivo ekspanslyonu ile bu güçlüklerin üstesinden gelinmesl ve erişklıı hastalar Için de daha rahat kulianılahilirliği hedeflenmektedlr. Teorik olarak hastaya kordon kanı ile verilecek kök hücre ve progenltör hücrelerin sayısının in... vitro ortamda arttırılması Ile hematopoletik engraftman hıi* landırılahilir, enfekslyon riski azaltılablllr ve erişkin hastalar için daha güvenle kullanılabilir. Bu nedenlerle başlatılmış preklinik çalışmalarda kordon kanındaki kök hücrelerin ey vlvo olarak ekspansiyonunun sağlanahlidiği gösterlimlş ve bunun klinik açıdan öneml sorgulanmaya başlanmıştır27. Günümüzde kordon kanı hücrelerinin ey vlvo ekspansiyonun klinik öneminl araştırmak Için yapılmış olan toplam 3 çalışmanın ön bulguları yayınlanmıştır26°. Bu çalışmaların en kapsamlısı olan Kurtzberg ve arkadaşlarının yaptığı çalışma- da toplam 28 hastaya myeloablatlftedaviden sonra kordon kanının yarısı herhangi bir işlem uygulanmadan verilirken diğer yarısı PIX4 Flt-3L ve EPO Dibi büyüme faktörlerl ile toplam 12 gün ey vivo ekspansiyon uygulandıktan sonra verilmiştir. Sonuç olarak ey vivo ekspansiyon uygulanmış kordon kanının iyi tolere edildlğl fakat myeloid, eritroid ve trombosit engraftmanı açısından tarihsel kontrollere göre belirgin bir farkın olmadığı bulunmuştur>6. Sadece bir çalışmada ey vivo ekspansiyonun trombosit engraftmanını biraz hızlandırdığını destekler bulgular elde edllmiştlr. Sonuç olarak günümüzde kordon kanının ey vlvo ekspansiyonunun klinik olarak olumlu etkilerinin olduğunu destekler yeterli hiçbir veri olmamasına karşın zaman lçlnde bazı olumlu gelişmelerin sağlanması umut edllmekte ve çalışmalar sürmektedir37. Bu nedenlerle kordon kanının toplanması, volüm azaltılması, dondurulup saklanması ve çözülerekverilmesinde kullanılan tekniklerin, kordon kanında en fazla hücre elde etmeyi hağlıyacak şekilde geliştirilmesinin pratlk anlamda çok önemi vardır.
KORDON KANININ DOKU REJENERASYONUNDA KULLANILMASI
Kemik İliği veya periferik kandan elde elde edilen heıTıatopoietik kök hücrelerinin sistemik veya lokal olarak uygulanması sonucunda solid organ dokularına spesifik hücrelerin rejenerasyonuna ve dolayısı ile de doku tamirine katkıda bulunduğu pek çok çalışmada gösterilmiştir?5. Hematopoietik kök hücrelerinin hangi biyolojik mekanimalar ile non-hematopoietik hücrelerin yeniden oluşumuna katkıda bulunduğu halen tartışmalı olmakla birlikte bu konuda birkaç hipotez öne sürülnıüştür’3. Bu konudaki en geçerli olan liipotezler şu şekilde özetlenebilir: 7. Dolaşımda solid organ-spesifik dokulara farklılaşmaya proglamlanmış farklı kök hücrelerin bulunması, 2. Gerçek pluripotent kök hücre özelliğindeki hücrelerin tüm yaşam boyu varlığını sürdürmesi, 3. Heniatopoietik dokudan köken alan hücrelerin non-hematopoietik bir ortamda nükleer yeniden programlanma sonucu farklı dokulara farklılaşabilmesl (£ransd!fercıns!ycısyon), 4. Hematopoietik kök hücrelerin organ-spesifik doku hücreleri ile füzyonu. Hematopoietik kök hücreler kemik iliği, periferik kan ve kordon kanı olmak üzere üç farklı kaynaktan elde edilebilir. Pek çok araştırmada kemik iliği veya periferik kandan elde edilmiş olan hematopoietik kök hücreler kullanılmıştır. Ancak daha önce belirtilen kordon kanının bazı farklılıklarından dolayi kordon kanından elde edllen hematopoletik kök hücrelerin solid organ-speslflk dokulara farklılaşma veya bu hücreler ile blrlikte füzyona uğrama potansiyellerinin daha fazla olması beklenebilır. Bu konudaki deneysel veriler sınırlı olmakla birllkte aşağıda özetlenmeye çalışılmıştır.
A. Karaciğer boAu Hasar,,
Karaciğerin intrensek kök hüde havuzunu hepatik oval hücrelerln oiuştUrduğu’jcabul edilmektedir. ilginç olarak da bu oval hüceler.y(Vzıherlnde hematopoletik kök hücrelere benzerşökilde CD4,D9ö ve c-klt glbl antljenler eksprese etmektedirler35.. BU bulgıj kordon kanındaki veya diğer kaynaklardaki. herııatopoietik kök hücrelerln direkt olarak veya endojen karaciğer kök hücre havuzunu aktive ederek indirekt olarak hepatositleri yeniden oluşturma potansiyeline sahip olduklarını desteklemektedir. Gerçekleştirilmiş olan hayvan deneylerinde kimyasal olarak karaciğer hasarı oluşturulmuş NODİSCiD farelere verllen Insan kordon kanı hücreleri ile hasarlı karaciğer dokusunda hepatosltjenerasyonunun sağlandığı ve ölüm oranının azaltıldığı gösterilmiştir?6.
8. Tip ibiabet
Otoimmün tip 1 diabetl olan NOD fareleri ile yapılan hayvan deneylerinde bu farelere pre-diabetik dönemde insan kordon kani hücreleri verilmiştir. Sonuç olarak kordon kanı verilen fareierde verlimeyen farelere göre kan şekerlnin bellrgin olarak daha düşük seyrettiği, Insülit bulgularının daha azaldığı ve yaşam sürelerinin daha uzun olduğu gösterilmiştir”.
C. Santral Sinir Sistemi Has taiıkiün
Parklnson ve Hııntlngton hastalıkları gibi nöro-dejeneratif hastalıklarda fötal dokuları kullanarak hücresel tedaviler denenmiştlr. Ancak fötal dokuların kullanılmasındaki etik sorunların yanı sıra teknik güçlükler ve özellikle elde edilen klinik açıdan yetersiz sonuçlar nedeni ile araştırmalar son zamanlarda erişkin kök hücre tedavilerine yönelmiştir. Parkinson hastalığı olan deneysel fare modelleri Ile gerçekleştirilen araştırmalarda bu farelere immünosüpresyon uygulanmadan intravenöz yolla Insan hematopoletik kök hücreleri verilmiştir?8. Hücresel tedevi uygulanan ve uygulanmayan farelerin karşılaştırılmasında kordon kanı hücrelerl alan farelerde Parkinson hastalığının bulgularının ortaya çıkışı ve bu hastalığa bağlı ölümlerin süresi geçikmiştir. Yine aynı araştırma grubu Alzheimer amyloid prekürsör proteininini (APP) fazla eksprese eden ve santral sinir sistemi hastalığı geliştirerek erken dönemde öl€n transjenik farelere insan kordon kanı hücrelerini sistemik olarak vermişierdir>. Kordon kanı hücreleri verilen fareler verllmeyeniere göre daha uzun yaşamışlardir. Serebral inmede kordon kanı hücrelerinin etkisini araştırmak üzere düzenlenmiş olan deneysel fare modelinde kordon kanı hücreleri verilen farelerde 4 hafta sonrasında davranışsal performansın daha Iyi olduğu ve inme volümünün de daha az oiduğu gösterilmiştlr40. D. Preklinik Deneylmierden Çıkarım
Kordon kanı, “adult” kök hücreler veya solid ordan dokuspesifik hücrelerln rejenerasyonunu sağlayan hücreler için önemli ve oldukça umut verlci bir kaynağı oluşturmaktadır. Ancak klinik uygulama açısından halen şu engeiler söz nusudur: 1. Kordon kanının içerdlği total hücre soyısı sınırlı oimasi (özellik/e hücre tedavisi için 034- ve 0133- proqeniför hücreleri,, seçilip kLılian,imas,pianiandığında), 2. Doku tipi uygunsuzluğuna bağlı GVHH riskinin bulunması, 3, MorfoioKAYNAKLAR
7, Lirhano-ispizua A, Schmits N, de Witte T, et al. Aliogeneic and autoiogous trlınsplantatlon for haematoioglcai ciiseases, solid tllmours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Tr.enspiant 2002; 29:539-646.
2. Çetin M Ertem M. Çocukluk çağı hastaiıkiarında kemik Miği transplantasyorıu endikasyoniarı. Katkı 2002; 23: 540-550,
3. Knudtzon 5. in vitro growth ofgranuiocyte colonies fronı circuating cells In humisn cord hiood. Bood 1974; 43:357-51.
4. Cohuttiv, Foa R, Mussa F, Aglietta M. Behavior of human bernatOpoietic stern cefls İn cord and neonatai hiood. Hnematoiogica 1975:4:60-8.
5. Wagner JE, Kurtzberg J. Ailogeneic ıjn’,bllicai cord blood transpiantation. in: Rro)5, Bro,çrneyer HF Dougias GW, Hangoc C, et al, Human urnhihc.aI cord biood asa source of transplantabie hematopoietic stemi progenitor ceils Proc Not Acad Sel USA 1989; 85:3828-32.
7. Broxmoyer HE. The past, present, and future of cord bood transpiantation. in: Bro>cmeyer HE, ed. CeliLliar Characteristics ofCord BioodTranapiantation. AABB Press Pethesda, Maryiand 1998:1-9.
8. c3hjckman E, Broxn’ıeyer HA, Auerbach AD, et aL Hematopoietic raconstitutlon in a patient with Fanconi’s anemla hy means of unıhilical cord-hiood fronı HEH-identical sihiing. N Ençi J Med
1989; 321:1174-8.
9. Giuckman E. Current stattis of unıbiiİcai cord-biood henıatopoietlc etem ceM transpiantaton. Experiment Hematol 2000;
28:1197-1205,
70. Wagner JE, Broxrneyer HE, Byrd RL, et al. Tranepiantation of eımhilicai cordbiood after rnyeioablat?ve therapy: anaysis of engraftnıent Biood 1992; 79: 1874-81.
77. Viinıer E, Sterkers 0, Pahlmy C, et al. HLA-misrnptched cord bicod transpiantation in a patient w,lth’ advonc.ed leıjkenıia, Transpiantatlon 1992; 53:1 1.55.7 .:
12. Wagner jE, Keman NA. St€tnbüch i, i. Ailognelc sibiing ıırnblllcai cord-blood transpianteton in eblldren with malignant and non-nıaiignant disd, Lancet l99S;Ş48: 214-9.
73. Kurtzberg J, Laughhn M Graham M. et oi, Piacenrai blood asa source of bernatopoletic sternm ceis for transpiantation into unreıated reclplenta. N Ençi J Med 1996; 335: 15756.
14. Rocha ‘e’, Gluckman E. Cilıılcai use of umbiilcal cord biood bematopoletlc stern cells. Biol Bitıöd Marrow Transpiant 2005;
1 234.4115
Nooı’tWA, Falkenburg JHF. Hematopoietic content ofcord hlo55 ilk olarak sohd organ dokusuna entegro olabiidiği gösterilen kordon kanı hücrelerinin fonksiyonel etkisinin klinik açıdan gösterilernerniş olmas
od, in: Cohen 55A, Gluckman E, Madrigal A, et al. (eds) Cord blood characterisrics: ro’e in stern ceM transpTantatlon, 2000; London: Martln Dus,itz, pp:13-37.
16. Bradley ES, Calro M5. Cord biood immnunology and stern cell transpiantatiorı. Numan immunoiogy 2005; 55:431-448.
17. Garderet L, Duiphy N, Douay C, et al. The umbiheal cord-blood o T-ceM repertoire: characteristics of a polyc?onal and naTve
but compieteiy fornıed repertolre. Blood 1998; 91:340.6.
18, De La Sella V, Gluc kman E, [Iruley’Rosset M. Graft versus host dlsease and graft versus leukemia effect in mke grafted wlth newborn blood. Blood 1998; 92: 3988-73.
79. Rocha V, Wagner JE, Sebocinski KA, et al. Graft-versus-host disease in chHdren who have received a cord-blood ot bone marrow transpiant frorn an HLA’ldentlcai sihlIng, NEn9 Med 2000; 342: 1846-54.
20. Gluckman E, Rocha V. Boyer Chammard k et al. Outcome of cord-biood transpiantation from related and unreiated dofors. N Ençi J Med 1997; 337: 373-9.
27. Rocha V, Cornish J, Slevers EL et al. Comparison ofoutcomes of unrelated bone marrow and urnhillcal cord blood transplants Tn chlldrcn wlth acute leukemia. Biood 2001; 97: 2952-71.
22. Barker JN, Davles 5M, Depor T, et al. Survival after transplantation of unreiated donor umbllical cord blood is comparable to that of hunıan leukocyte antlgen-matched unrelated dorior hone rnarrow: resuit of a matched-pair anaiysls. Blood 2001;
97: 2957-51.
23, Ende M. Ende N. Hernatapoietlc traneplantatlon by means of fetal (cord) blood: A new method. Virginia Med j 1972; 99:276- 280,
24, Broxmeyer HE. editor. Cord blood: bloiogy. immısnology, hanking and ciinical tranaplantatlon. Bethesda, MD: AABB Press; 2004.
25. Barker JN, Welsdorf DJ, DeFor TE, et al. Transplantation of 2 partiafly HLA-rnatched umhilical cord blood units to enhnce engraftment in adults with hematologlcai rnoilgnancy. Blood
2005:105:1343.1347. 27, Dennlng.Kendail PA, NicolA, Horsiey .1, et al. la İn vitro expansion of human cord blood celis ciinicaiiy relevant? Bone MarrowTransplant 1998; 21: 225-32.
28, Kurtzberg .1, Jaroscak .J, Martin pPL, et al, ALigmentation of umbIlical cord blood transplantation with ex vivo esa phase i trial using the repilceli system. Biood 1999; 94(ğuppl
1: 571a. 26. Sanz OF, Saavedra S, Pianelles D, et al. Standarized, unrelated dönor cord hiood tr nspisntstion in adulta with hematoloçilcal
.‘ mallgnancies. Biood 2001; 98: 2332-38. 24. ShpaII Ei, QLıI000es R, k nes R, et al. Tranaplantatlon of adLılt potenta! source of hepatic oval cella. Sclence 1999; 284:1162-
and pediatrlc cancer patients wlth cord Hood progenftors e><- 1170.
panded ex vivo, Blood 1999; 94 (suppl 1); 71 2.
35. DP CampIl C, Piscaglia AC. Pierelli L, et al A hurnan umbilical
90. Stlff P. Pocora A, Parthaserathy M. et al. (Jrnbilical cord blood cord stern ceil rescue therapy in e murlne model of toxjc Ilver
transplanta ln adulta using a combinatlon of Lınexponded and injury. Dig Llver DIs 2004; 36:603-613.
esc vlvo expanded cells; prelimirıary cljnjcal observationa, Uloo
1998:92: 848a 37.’EndN, Chen R, Reddi AS. Effect of human umblllcal cord blo bd cells...bri’glycemşa arci flu!itis in type 1 diabetlc mlce. BŞoc31 Devb,e SM, Lazarrıs HM, Emerson SG. ClinlcaI appllcatlorı of . .hen,’ğlophys Rs Coı’nm 20Ö4; 325; 665-669.
hematopoletik progenltor ceil exparlsion: current status and .
future prospects. Bone MarrowTranaplant 2003; 31:24152 33, End N.Chen R; Prklnson’a dlsease mke and human umbilical
cord blolj Med-002;ğğ; 173-80.
32, Körbling M. Estrov 7. Adult stern cella for tlaaue repeir: a new
theropeutk concept? N Eng J Med 2003; 349: 570-582. 39. Ende N Ches, E, Ende-karrIs D- Hurnan urnhllkal cord blood
cells arnelorlate Alzheimers disease in tranagenlc n,Ice. J Med
33, Grove JE, Bruscia E, Krause DS, Ptastlclty of bone rnarrow-derl- 2001; 32: 241-247.
ved stern cells. Stern CelIs 2004; 22; 487-500,
40, Vendrarne M. Cassady J, Newcomb J, et al. nfusion of hurnat,
34. Deley GQ, c3oodell MA. Snyder EY Realistic proapecta for stern umbllical cord blood cella in arat model ofetroke dose-depencel thernpeutlcs. Hematol IASH EdLIC Program) 2003:398-418- dently rescues behavioral deficlts and redtjces lnrarct volume
Stroke 2004: SS; 2390-2295.
35. Petersen BE, Bowen wC, Patrene KD, et aL Sone marrow as a
TÜRK HEMATOLOJI DERNEti KÖK HÜCRE KURSU |
